《夜樱四重奏》所发生的地点是在日本的一个名叫“樱新镇”的小镇。这个小镇是世界上唯一一个人类和妖怪共存的地方。因此妖怪们慕名聚集到此地。
樱新镇被七根很特别的“建筑物”围着。那就是被人们称为“七乡”的七根大桩。七乡是有灵气的樱花树,可“七乡”的开花带来的却是不祥之兆。因为这意味着的 人类世界和妖怪世界的两个次元融合。两个次元一旦融合,大量的妖怪会大量涌出,在人类世界生活着的妖怪也会出现暴走现象,人类世界将会陷入混沌之中。
樱新町是个樱花林立的地方,却连续在夜晚发生了奇怪事件。因为得到非人类力量者的数量增加,令混沌程度越来越严重,挺身面对他们的是“比泉生活协商事务所”所有成员。
主要描写蛮横又易气馁的镇长“姬”,妖怪觉的“蓝”。喜欢女孩的言灵使的“言叶”。然后还有看似普通人那个却有着最重要秘密的“秋名”。在这个世界和另一个世界共存的樱花之镇樱新镇里,4人挑战着接连发生的奇怪事件。